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LIPOSOMA氯膦酸鹽ClodronateLiposomes清除原理

更新時間:2021-01-28   點擊次數:1871次

動物模型中巨噬細胞的化學耗竭通常是用氯膦酸鹽-脂質體溶液ClodronateLiposomes進行[1]。當直接在動物體內釋放時,氯膦酸鹽分子是無效的因為濃度不夠,半衰期短。但是一旦包裹在脂質體中,氯膦酸鹽就可以使特定的靶向吞噬細胞。脂質體被巨噬細胞快速識別和吞噬,從而實現高效氯膦酸鹽濃度觸發細胞凋亡的閾值靶向細胞[2]。

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脂質體包裹的氯膦酸鹽被認為是外來物質吞噬細胞的顆粒并被攝入內部囊泡稱為吞噬體;這是內吞作用的第一步。攝入后,吞噬體與含有磷脂酶的溶酶體融合,這將破壞磷脂雙層允許氯膦酸鹽在細胞中釋放的脂質體 [3, 4]。

一旦氯膦酸鹽在胞質溶膠中釋放,它就會被錯誤地被氨酰-tRNA合成酶識別為焦磷酸鹽,這將使用氯膦酸鹽產生不可水解的 ATP 類似物 (AppCCl2p) [5]。然后轉移這個 ATP 類似物進入線粒體,在那里它不可逆地與 ATP/ADP 結合轉位酶。這會引起呼吸鏈的阻塞,導致線粒體功能和完整性的改變。這種改變的線粒體會釋放分子信號,從而引發細胞凋亡 [6]。

這種消耗方法的缺點是氯膦酸鹽作用在骨髓中是暫時的。實際上,在氯膦酸鹽注射后約 1.5 個月觀察到巨噬細胞*恢復。

然而,如果您選擇針對另一種類型的吞噬細胞,恢復重組時間可能會有所不同。例如,3天后血單核細胞和炎性巨噬細胞的百分比恢復正常。

該方法的另一個缺點是無法靜脈注射氯膦酸鹽脂質體時靶向單個器官。使用這種注射方法,巨噬細胞被耗盡在骨髓、血液、肝臟和脾臟中。對于其他器官,必須使用其他特定的注射途徑。例如,腹腔內注射會耗盡淋巴結/血管中/腹膜腔的巨;氣管內或鼻內注射允許肺部巨噬細胞耗竭,腦室內或海馬內注射用于大腦。


參考文獻:

1. Chow A, Lucas D, Hidalgo A et al (2011) Bone  marrow CD169+ macrophages promote the  retention of hematopoietic stem and progenitor  cells in the mesenchymal stem cell niche. J Exp  Med 208:261–271

2. Van Rooijen N, Hendrikx E (2010) Liposomes  for specific depletion of macrophages from  organs and tissues. Methods Mol Biol  605:189–203

3. Van Rooijen N, Sanders A (1994) Liposome  mediated depletion of macrophages: mechanism of action, preparation of liposomes and  applications. J Immunol Methods 174:83–93

4. Van Rooijen N, Bakker J, Sanders N (1997)  Transient suppression of macrophage functions  by liposome-encapsulated drugs. Trends  Biotechnol 15:178–185

5. Frith JC, M?nkk?nen J, Blackburn GM et al  (1997) Clodronate and liposome-encapsulated  clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5-(β,γ-Dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro. J Bone  Miner Res 12:1358–1367


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